Αυτά είναι τα τρωτά σημεία του κορωνοϊου
Οι κορωνοϊοί είναι πολλοί, όμως οι επιστήμονες έχουν ήδη βρει κάποια από τα τρωτά τους σημεία, και εμφανίζονται αισιόδοξοι.
Χρειαζόμαστε ένα φάρμακο για να τους…. τσακίσει όλους – τους κορωνοϊούς, δηλαδή, ή τουλάχιστον τους τρεις που αξιολογήθηκαν σε μια πρόσφατη μελέτη: SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 και MERS-CoV.
Σύμφωνα με τη μελέτη, αυτοί οι θανατηφόροι κορωνοϊοί εισβάλλουν στις ίδιες οδούς του ξενιστή. Κατά συνέπεια, θα μπορούσαν να στοχευτούν από τα ίδια αντιιικά φάρμακα. Το κόλπο είναι να βρεθούν τα φάρμακα που παρεμβαίνουν σε κρίσιμες αλληλεπιδράσεις πρωτεϊνών μεταξύ ξενιστή και ιού.
Αυτές οι αλληλεπιδράσεις χαρτογραφήθηκαν από μια ομάδα σχεδόν 200 ερευνητών, συμπεριλαμβανομένων ερευνητών από πάνω από δώδεκα ακαδημαϊκά ιδρύματα και τέσσερις εταιρείες (την Aetion, προγραμματιστής λογισμικού ανάλυσης, τη Synthego, εταιρεία μηχανικής γονιδιώματος, την Beam Therapeutics, μια εταιρεία που αναπτύσσει γενετικά φάρμακα, και της HeathVerity, μια εταιρεία που συνδέει και προσδιορίζει τα δεδομένα ασθενών).
Ο κύριος ερευνητής της μελέτης ήταν ο Nevan Krogan, διευθυντής του Ινστιτούτου Ποσοτικών Βιοεπιστημών (QBI) στη Σχολή Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο. «Με μοναδικό και γρήγορο τρόπο, καταφέραμε να γεφυρώσουμε τις βιολογικές και λειτουργικές γνώσεις με κλινικά αποτελέσματα», δήλωσε ο Krogan.
Ο Krogan και οι συνάδελφοί του παρουσίασαν τα ευρήματά τους στις 15 Οκτωβρίου στο Science, σε ένα άρθρο με τίτλο, «Τα συγκριτικά δίκτυα αλληλεπίδρασης πρωτεϊνών ξενιστή-κορωνοϊού αποκαλύπτουν παν- ιικούς μηχανισμούς». Το άρθρο περιγράφει τον τρόπο με τον οποίο οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν την πρωτεϊνωματική, τη βιολογία των κυττάρων, την ιολογία, τη γενετική, τη δομική βιολογία, τη βιοχημεία και τις κλινικές και γονιδιωματικές πληροφορίες για να παρέχουν μια σφαιρική εικόνα των αλληλεπιδράσεων του SARS-CoV-2 και άλλων κορωνών με τα κύτταρα των ξενιστών.
«[Διεξήγαμε] συγκριτικά τεστ για την αλληλεπίδραση των πρωτεϊνών του ιού με εκείνων του ανθρώπου και για τους τρεις ιούς», αναφέρουν οι συγγραφείς του άρθρου. «Η λειτουργική γενετική εξέταση εντόπισε τους παράγοντες των ξενιστών που επηρεάζουν τον πολλαπλασιασμό του κορωνοϊού, συμπεριλαμβανομένης της Tom70, μιας μιτοχονδριακής πρωτεΐνης, η οποία αλληλεπιδρά με μια ιική πρωτεΐνη, την Orf9b, που εντοπίζεται τόσο στον SARS-CoV-2 όσο και στον SARS-CoV-1», ανέφερε η ομάδα.
Επιπλέον, χρησιμοποιώντας τις μοριακές γνώσεις που αποκτήθηκαν από αυτήν τη διεπιστημονική, μελέτη των κορωνοϊών, οι επιστήμονες πραγματοποίησαν μια ανάλυση ιατρικών αρχείων περίπου 740.000 ασθενών με λοίμωξη SARS-CoV-2. Σε αυτήν την ανάλυση, οι επιστήμονες ενδιαφέρθηκαν ιδιαίτερα για τον εντοπισμό «σημαντικών μοριακών μηχανισμών και πιθανών φαρμακευτικών θεραπειών που αξίζουν περαιτέρω μοριακή και κλινική μελέτη».
Προηγούμενες μελέτες είχαν εντοπίσει περισσότερες από 300 πρωτεΐνες κυττάρων-ξενιστών που μπορούν να αλληλεπιδράσουν με τις πρωτεΐνες του SARS-CoV-2. Στην τρέχουσα μελέτη, οι ερευνητές εστίασαν και στους ιούς SARS-CoV-1 και MERS-CoV.
Η ομάδα διαπίστωσε ότι η μιτοχονδριακή πρωτεΐνη εξωτερικής μεμβράνης Tom70 αλληλεπιδρά τόσο με την πρωτεΐνη του SARS-CoV-1, όσο και με την πρωτεΐνη Orf9b του SARS-CoV-2. Η Tom70 συνήθως εμπλέκεται στην ενεργοποίηση της μιτοχονδριακής αντιιικής σηματοδοτικής πρωτεΐνης (MAVS) και είναι απαραίτητη για την έμφυτη ανοσοαπόκριση κατά των ιών. Όταν η Orf9b προσδένεται στην Tom70, αναστέλλει την αλληλεπίδρασή της με μια άλλη πρωτεΐνη, την Hsp90, που με τη σειρά της παίζει καθοριστικό ρόλο στην πρόκληση προστατευτικής αυτοκαταστροφής των κυττάρων όταν αυτά μολύνονται από έναν ιό.
Όπως αναφέρουν οι ερευνητές, η λειτουργική σημασία αυτών των πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων που εντοπίστηκαν χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση, ωστόσο το γεγονός ότι οι αλληλεπιδράσεις εντοπίστηκαν τόσο στον SARS-CoV-2 όσο και τον SARS-CoV-1, ανοίγει τον δρόμο προς έναν καθολικό θεραπευτικό στόχο εναντίων όλων των κορωνοϊών.
Επίσης, διαπίστωσαν πως 73 από τις πρωτεΐνες που μελετήθηκαν ήταν σημαντικές για την αντιγραφή του ιού και χρησιμοποίησαν αυτή τη «μαύρη» λίστα, για να δώσουν προτεραιότητα στην αξιολόγηση των υποψηφίων φαρμάκων.
Μεταξύ αυτών των πρωτεϊνών-«στόχων», ήταν ο υποδοχέας του φλεγμονώδους μορίου ιντερλευκίνης-17 (IL-17) που έχει αποδειχθεί από πολλές άλλες μελέτες ότι αποτελεί βασικό δείκτη σχετικά με τη δριμύτητα της νόσου COVID-19, η συνθετάση της προσταγλανδίνης Ε2 (PGES2), η οποία αλληλεπιδρά με την πρωτεΐνη Νsp7 και στους τρεις κορωνοϊούς που μελετήθηκαν καθώς και ο υποδοχέας σ1 ο οποίος αλληλεπιδρά με την πρωτεΐνη Nsp6 τόσο του SARS-CoV-1 όσο και του SARS-CoV-2, τον οποίο η ομάδα αναφέρει έναν πολλά υποσχόμενος «στόχο» της φαρμακευτικής αγωγής.
Σε αυτό το σημείο η ομάδα ανέλυσε τα ιατρικά δεδομένα από περίπου 740.000 άτομα που ήταν θετικά αποτελέσματα για SARS-CoV-2 ή ήταν πιθανώς θετικά. Με βάση αυτά τα δεδομένα, όσοι ασθενείς εκτός νοσοκομείου έλαβαν το φάρμακο ινδομεθακίνη, το οποίο στοχεύει το PGES-2 (έναν από τους στόχους δηλαδή που έδειξε η μοριακή μελέτη), αντιμετώπιζαν μικρότερο κίνδυνο να χρειαστούν νοσηλεία σε σύγκριση με άτομα τα οποία έλαβαν σελεκοξίμπη, ένα άλλο φάρμακο το οποίο όμως δεν στοχεύει το PGES-2.
Σε ασθενείς που δεν νοσηλεύτηκαν, αξιοποιώντας και πάλι τα ιατρικά δεδομένα, η ομάδα συνέκρινε την αποτελεσματικότητα των τυπικών αντιψυχωσικών, δηλαδή της αλοπεριδόλης, που έχουν δραστηριότητα έναντι του υποδοχέα σίγμα 1, έναντι των άτυπων αντιψυχωσικών, τα οποία δεν έχουν. Οι μισοί χρήστες τυπικών αντιψυχωσικών σε σύγκριση με τους χρήστες άτυπων αντιψυχωσικών χρειάστηκαν διασωλήνωση. Τα τυπικά αντιψυχωσικά μπορεί να έχουν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά υπάρχουν άλλα φάρμακα που στοχεύουν τον υποδοχέα σίγμα 1 και υπάρχουν ακόμη περισσότερα που αναπτύσσονται.
«Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ο αριθμός των ασθενών που λαμβάνουν καθεμία από αυτές τις ενώσεις αντιπροσωπεύει μικρές, μη επεμβατικές μελέτες», σχολίασε ο Krogan. «Ωστόσο, είναι ισχυρά παραδείγματα για το πώς η μοριακή διορατικότητα μπορεί να δημιουργήσει γρήγορα κλινικές υποθέσεις και να βοηθήσει στην προτεραιότητα των υποψηφίων για μελλοντικές κλινικές δοκιμές ή μελλοντική ανάπτυξη φαρμάκων. Μια προσεκτική ανάλυση των σχετικών οφελών και κινδύνων αυτών των θεραπειών πρέπει να γίνει πριν προχωρήσουμε σε περαιτέρω κλινικές δοκιμές και θεραπευτικές παρεμβάσεις».
«Αυτές οι αναλύσεις δείχνουν πώς οι βιολογικές και μοριακές πληροφορίες μεταφράζονται σε πραγματικές επιπτώσεις στη θεραπεία του COVID-19 και άλλων ιογενών νόσων», δήλωσε ο Pedro Beltrao, PhD, ένας ακόμα συγγραφέας της μελέτης και επικεφαλής της ομάδας στο Ευρωπαϊκό Ινστιτούτο Βιοπληροφορικής της EMBL. «Ύστερα από περισσότερο από έναν αιώνα σχετικά αβλαβών κορωνοϊών, τα τελευταία 20 χρόνια είχαμε τρεις κορωνοϊούς που ήταν θανατηφόροι. Κοιτάζοντας τα είδη, έχουμε πλέον τη δυνατότητα να εντοπίσουμε πιθανές καθολικές θεραπείες οι οποίες ίσως αποδειχθούν αποτελεσματικές ενάντια στην τρέχουσα πανδημία αλλά και σε μελλοντικές «επιθέσεις» από κορωνοϊούς».
Πηγή
Σύμφωνα με τη μελέτη, αυτοί οι θανατηφόροι κορωνοϊοί εισβάλλουν στις ίδιες οδούς του ξενιστή. Κατά συνέπεια, θα μπορούσαν να στοχευτούν από τα ίδια αντιιικά φάρμακα. Το κόλπο είναι να βρεθούν τα φάρμακα που παρεμβαίνουν σε κρίσιμες αλληλεπιδράσεις πρωτεϊνών μεταξύ ξενιστή και ιού.
Αυτές οι αλληλεπιδράσεις χαρτογραφήθηκαν από μια ομάδα σχεδόν 200 ερευνητών, συμπεριλαμβανομένων ερευνητών από πάνω από δώδεκα ακαδημαϊκά ιδρύματα και τέσσερις εταιρείες (την Aetion, προγραμματιστής λογισμικού ανάλυσης, τη Synthego, εταιρεία μηχανικής γονιδιώματος, την Beam Therapeutics, μια εταιρεία που αναπτύσσει γενετικά φάρμακα, και της HeathVerity, μια εταιρεία που συνδέει και προσδιορίζει τα δεδομένα ασθενών).
Ο κύριος ερευνητής της μελέτης ήταν ο Nevan Krogan, διευθυντής του Ινστιτούτου Ποσοτικών Βιοεπιστημών (QBI) στη Σχολή Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο. «Με μοναδικό και γρήγορο τρόπο, καταφέραμε να γεφυρώσουμε τις βιολογικές και λειτουργικές γνώσεις με κλινικά αποτελέσματα», δήλωσε ο Krogan.
Ο Krogan και οι συνάδελφοί του παρουσίασαν τα ευρήματά τους στις 15 Οκτωβρίου στο Science, σε ένα άρθρο με τίτλο, «Τα συγκριτικά δίκτυα αλληλεπίδρασης πρωτεϊνών ξενιστή-κορωνοϊού αποκαλύπτουν παν- ιικούς μηχανισμούς». Το άρθρο περιγράφει τον τρόπο με τον οποίο οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν την πρωτεϊνωματική, τη βιολογία των κυττάρων, την ιολογία, τη γενετική, τη δομική βιολογία, τη βιοχημεία και τις κλινικές και γονιδιωματικές πληροφορίες για να παρέχουν μια σφαιρική εικόνα των αλληλεπιδράσεων του SARS-CoV-2 και άλλων κορωνών με τα κύτταρα των ξενιστών.
«[Διεξήγαμε] συγκριτικά τεστ για την αλληλεπίδραση των πρωτεϊνών του ιού με εκείνων του ανθρώπου και για τους τρεις ιούς», αναφέρουν οι συγγραφείς του άρθρου. «Η λειτουργική γενετική εξέταση εντόπισε τους παράγοντες των ξενιστών που επηρεάζουν τον πολλαπλασιασμό του κορωνοϊού, συμπεριλαμβανομένης της Tom70, μιας μιτοχονδριακής πρωτεΐνης, η οποία αλληλεπιδρά με μια ιική πρωτεΐνη, την Orf9b, που εντοπίζεται τόσο στον SARS-CoV-2 όσο και στον SARS-CoV-1», ανέφερε η ομάδα.
Επιπλέον, χρησιμοποιώντας τις μοριακές γνώσεις που αποκτήθηκαν από αυτήν τη διεπιστημονική, μελέτη των κορωνοϊών, οι επιστήμονες πραγματοποίησαν μια ανάλυση ιατρικών αρχείων περίπου 740.000 ασθενών με λοίμωξη SARS-CoV-2. Σε αυτήν την ανάλυση, οι επιστήμονες ενδιαφέρθηκαν ιδιαίτερα για τον εντοπισμό «σημαντικών μοριακών μηχανισμών και πιθανών φαρμακευτικών θεραπειών που αξίζουν περαιτέρω μοριακή και κλινική μελέτη».
Προηγούμενες μελέτες είχαν εντοπίσει περισσότερες από 300 πρωτεΐνες κυττάρων-ξενιστών που μπορούν να αλληλεπιδράσουν με τις πρωτεΐνες του SARS-CoV-2. Στην τρέχουσα μελέτη, οι ερευνητές εστίασαν και στους ιούς SARS-CoV-1 και MERS-CoV.
Η ομάδα διαπίστωσε ότι η μιτοχονδριακή πρωτεΐνη εξωτερικής μεμβράνης Tom70 αλληλεπιδρά τόσο με την πρωτεΐνη του SARS-CoV-1, όσο και με την πρωτεΐνη Orf9b του SARS-CoV-2. Η Tom70 συνήθως εμπλέκεται στην ενεργοποίηση της μιτοχονδριακής αντιιικής σηματοδοτικής πρωτεΐνης (MAVS) και είναι απαραίτητη για την έμφυτη ανοσοαπόκριση κατά των ιών. Όταν η Orf9b προσδένεται στην Tom70, αναστέλλει την αλληλεπίδρασή της με μια άλλη πρωτεΐνη, την Hsp90, που με τη σειρά της παίζει καθοριστικό ρόλο στην πρόκληση προστατευτικής αυτοκαταστροφής των κυττάρων όταν αυτά μολύνονται από έναν ιό.
Όπως αναφέρουν οι ερευνητές, η λειτουργική σημασία αυτών των πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων που εντοπίστηκαν χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση, ωστόσο το γεγονός ότι οι αλληλεπιδράσεις εντοπίστηκαν τόσο στον SARS-CoV-2 όσο και τον SARS-CoV-1, ανοίγει τον δρόμο προς έναν καθολικό θεραπευτικό στόχο εναντίων όλων των κορωνοϊών.
Επίσης, διαπίστωσαν πως 73 από τις πρωτεΐνες που μελετήθηκαν ήταν σημαντικές για την αντιγραφή του ιού και χρησιμοποίησαν αυτή τη «μαύρη» λίστα, για να δώσουν προτεραιότητα στην αξιολόγηση των υποψηφίων φαρμάκων.
Μεταξύ αυτών των πρωτεϊνών-«στόχων», ήταν ο υποδοχέας του φλεγμονώδους μορίου ιντερλευκίνης-17 (IL-17) που έχει αποδειχθεί από πολλές άλλες μελέτες ότι αποτελεί βασικό δείκτη σχετικά με τη δριμύτητα της νόσου COVID-19, η συνθετάση της προσταγλανδίνης Ε2 (PGES2), η οποία αλληλεπιδρά με την πρωτεΐνη Νsp7 και στους τρεις κορωνοϊούς που μελετήθηκαν καθώς και ο υποδοχέας σ1 ο οποίος αλληλεπιδρά με την πρωτεΐνη Nsp6 τόσο του SARS-CoV-1 όσο και του SARS-CoV-2, τον οποίο η ομάδα αναφέρει έναν πολλά υποσχόμενος «στόχο» της φαρμακευτικής αγωγής.
Σε αυτό το σημείο η ομάδα ανέλυσε τα ιατρικά δεδομένα από περίπου 740.000 άτομα που ήταν θετικά αποτελέσματα για SARS-CoV-2 ή ήταν πιθανώς θετικά. Με βάση αυτά τα δεδομένα, όσοι ασθενείς εκτός νοσοκομείου έλαβαν το φάρμακο ινδομεθακίνη, το οποίο στοχεύει το PGES-2 (έναν από τους στόχους δηλαδή που έδειξε η μοριακή μελέτη), αντιμετώπιζαν μικρότερο κίνδυνο να χρειαστούν νοσηλεία σε σύγκριση με άτομα τα οποία έλαβαν σελεκοξίμπη, ένα άλλο φάρμακο το οποίο όμως δεν στοχεύει το PGES-2.
Σε ασθενείς που δεν νοσηλεύτηκαν, αξιοποιώντας και πάλι τα ιατρικά δεδομένα, η ομάδα συνέκρινε την αποτελεσματικότητα των τυπικών αντιψυχωσικών, δηλαδή της αλοπεριδόλης, που έχουν δραστηριότητα έναντι του υποδοχέα σίγμα 1, έναντι των άτυπων αντιψυχωσικών, τα οποία δεν έχουν. Οι μισοί χρήστες τυπικών αντιψυχωσικών σε σύγκριση με τους χρήστες άτυπων αντιψυχωσικών χρειάστηκαν διασωλήνωση. Τα τυπικά αντιψυχωσικά μπορεί να έχουν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά υπάρχουν άλλα φάρμακα που στοχεύουν τον υποδοχέα σίγμα 1 και υπάρχουν ακόμη περισσότερα που αναπτύσσονται.
«Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ο αριθμός των ασθενών που λαμβάνουν καθεμία από αυτές τις ενώσεις αντιπροσωπεύει μικρές, μη επεμβατικές μελέτες», σχολίασε ο Krogan. «Ωστόσο, είναι ισχυρά παραδείγματα για το πώς η μοριακή διορατικότητα μπορεί να δημιουργήσει γρήγορα κλινικές υποθέσεις και να βοηθήσει στην προτεραιότητα των υποψηφίων για μελλοντικές κλινικές δοκιμές ή μελλοντική ανάπτυξη φαρμάκων. Μια προσεκτική ανάλυση των σχετικών οφελών και κινδύνων αυτών των θεραπειών πρέπει να γίνει πριν προχωρήσουμε σε περαιτέρω κλινικές δοκιμές και θεραπευτικές παρεμβάσεις».
«Αυτές οι αναλύσεις δείχνουν πώς οι βιολογικές και μοριακές πληροφορίες μεταφράζονται σε πραγματικές επιπτώσεις στη θεραπεία του COVID-19 και άλλων ιογενών νόσων», δήλωσε ο Pedro Beltrao, PhD, ένας ακόμα συγγραφέας της μελέτης και επικεφαλής της ομάδας στο Ευρωπαϊκό Ινστιτούτο Βιοπληροφορικής της EMBL. «Ύστερα από περισσότερο από έναν αιώνα σχετικά αβλαβών κορωνοϊών, τα τελευταία 20 χρόνια είχαμε τρεις κορωνοϊούς που ήταν θανατηφόροι. Κοιτάζοντας τα είδη, έχουμε πλέον τη δυνατότητα να εντοπίσουμε πιθανές καθολικές θεραπείες οι οποίες ίσως αποδειχθούν αποτελεσματικές ενάντια στην τρέχουσα πανδημία αλλά και σε μελλοντικές «επιθέσεις» από κορωνοϊούς».
Πηγή
